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CRISPR宛如「科技魔戒」,但人体基因编辑真的安全毫无副作

作者 时间:2020-08-13 阅读次数:306

採访编辑:欧宇甜
美术编辑:林洵安

基因神剪CRISPR宛如科技魔戒,威力横扫全球,大多数科学家积极用它改良物种,甚至人类自身。但,编辑人体基因已经安全,毫无副作用吗?中研院生物化学研究所助研究员凌嘉鸿,站在CRISPR研究最前线,非常孰悉这把剪刀的优缺点,比起拿起CRISPR神剪改造人类,他更想把这把剪刀改得更安全。

问:您是人体基因编辑的专家,去年发生基因编辑宝宝的争议,您怎幺看?

答:「基因编辑宝宝事件」是中国生物学家贺建奎和他的团队,利用CRISPR技术,修改人类受精卵的CCR5基因,目的是让胚胎在发育过程中对爱滋病毒免疫。

2018年11月,贺建奎宣称:已有一对基因经过编辑的双胞胎姊妹诞生。这对姊妹的父亲是爱滋病带原者,但两姊妹出生后证实均未感染爱滋。

问:宝宝不会感染爱滋,听起来很棒啊,为什幺全世界科学家都跳脚?

答:主要原因有三:

一、这个实验是没有必要的冒险!当夫妻一方感染爱滋病,又想要生下健康宝宝,可以有更好、更安全的医疗方案,不需要进行风险还很大的基因编辑。

二、这次基因编辑的双胞胎,只有一个实验成功,另一颗受精卵虽然也放入CRISPR,却没有切掉CCR5基因。但是,贺建奎竟将这颗实验失败的受精卵,也放到母体孕育,这让科学界无法接受!

因为这颗失败的受精卵,不但没有达到抗爱滋的医疗初衷,出生的宝宝还必须承受巨大的风险。如果CRISPR剪到其他基因,可能为这个新生命带来难以承受的后果。

三、虽然剔除基因CCR5可能抵抗爱滋病毒,但这个基因会不会有其他重要、人类还没发现的功能?剪掉这个基因会不会造成严重的副作用?目前的科学仍无法预料。

问:看来基因编辑宝宝现阶段还是母汤啊!您目前在改造人类的什幺基因呢?

答:CRISPR门槛很低,许多人很快跑到应用面。但我比较关心安全性、副作用等问题。

最近我的实验室发现,细胞对外来DNA跟RNA的免疫反应很激烈:细胞会认出这些RNA跟DNA不是自己的,产生发炎反应,甚至放出求救讯号:「有奇怪的RNA或DNA出现!」如果细胞会对CRISPR出现发炎反应,未来想在活体上进行治疗,问题就很大。

另一个重要的问题:虽然现在有一把精準有效的基因剪刀,但修复过程是细胞在控制,跟剪刀一点关係都没有。理想状况下,当Cas9剪开DNA时,会有机会更改DNA,但细胞愿不愿意将正确的DNA片段接上去?当细胞已出现发炎反应,它会怎幺修复DNA?目前仍没办法掌握。

问:细胞会怎幺修复自己的DNA?

答:最重要的DNA修复方式有两种:

一种是非同源性末端结合 (NHEJ):直接将DNA双股断裂的尾端拉近、黏上。如果细胞选择这条路,就不会接受外来的DNA片段。

一种是同源性重组(HDR):正常的DNA有两副,今天断在某一副的某个位置,另一副通常不会这幺巧合断在同一个位置,可以作为修复模板,複製一段正确DNA,接在DNA的断口处。

CRISPR宛如「科技魔戒」,但人体基因编辑真的安全毫无副作
细胞修复DNA有两条路,NHEJ是直接把断裂处接起来,HDR是拿另一副DNA做模板複製正确的DNA片段,接在断裂处。当细胞选择走HDR,才有可能接受外界送入的正确基因。

当细胞选择走HDR这条路,才有可能接受接受我们送进去的DNA片段,完成基因编辑。可惜的是,细胞喜欢走NHEJ,直接把断掉的DNA两端接起来,虽然这条路破坏性很大,DNA序列可能多一些、少一些,无法指挥细胞做出正确的蛋白质。

问:细胞为什幺会喜欢这幺破坏性的修补方式呢?

答:原因可能是:人体65亿个硷基序列上,真正存放基因的只有1~2%,其他98%还不清楚有什幺功能。细胞的概念是:DNA断在不重要的位置的机率比较高,直接接上至少快。

HDR 虽然可以精準複製DNA,但其实更危险。因为基因体序列重複性高,胡乱交换DNA片段的机率也很高,所以很多细胞宁可不走这条路。

总而言之,每种细胞面对CRISPR的反应不太一样,有些细胞的开关是HDR一半、NHEJ一半。干细胞或一些免疫细胞,完全是NHEJ。我们会特地选一些喜欢NHEJ的人体细胞做研究,了解细胞做决定的关键因素。

CRISPR宛如「科技魔戒」,但人体基因编辑真的安全毫无副作
凌嘉鸿研究基因编辑的主要关怀,在于降低CRISPR这把剪刀放入人体细胞后的安全性、副作用,以及细胞的修复机制等问题,图中红色液体就是人体细胞的样本。
问:未来CRISPR会怎幺治疗人体?有可能做成药剂吗?

答:这是另一个技术瓶颈!CRISPR一定要成为药剂,才能广泛使用。例如:当病人的心脏有基因突变,不需开刀剖开心脏,只要将CRISPR包入胶囊吃下去,或是注射入血液,经过血液循环系统,就能抵达生病的心脏细胞进行治疗。但这幺一来,CRISPR必须能「精準」传送到需要治疗的细胞,就像寄包裹,必须抵达正确的地址。

目前最简单的构想是:用一层膜包起Cas9跟RNA,膜上有一些结构,能够辨识特定的人体细胞。当这个「包裹」进入血液、组织、器官,找到正确目标(正确地址),才会把Cas9跟RNA送进细胞。

有人尝试用病毒来「包装」Cas9与运送,因为大自然中有很多病毒专门攻击某个生物或器官。有人选择用奈米材质的包裹,例如:有人的肌肉细胞基因突变,可以把奈米材质包裹注射到肌肉附近,让它局部扩散,至少可治疗某区的细胞。

虽然CRISPR比过去的基因剪刀好用多了,但这把剪刀的精準度、后续的细胞反应、DNA修复方式以及药物传送问题……统统需要研究。我希望把CRISPR改到没有副作用,精準、完全交换到正确的DNA。

问:如果CRISPR没有副作用、可以做成药剂,就可以打造完美宝宝吗?

答:技术上还是不可能!CRISPR只是一把精準的基因剪刀,你得告诉它要剪什幺基因。上面说过,我们对人类基因体的了解不够,可说是非常浅薄,光是改个身高,到底涉及哪些基因?它们怎幺运作?机制完全不清楚。

另外,许多技术在研究室都可以做,但要应用到人类医疗,会有很多道德问题,这个底线应该是整个社会一起讨论,不是科学家决定。

举例来说:每个孕妇都会做产检,如果产前就知道宝宝有基因缺陷,每位妈妈一定都会希望在受精卵或胚胎上修好宝宝的基因,以免宝贝出生后受苦。这条底线可以继续往前推:未来地球会越来越髒乱、气候异常,小孩更容易罹癌。有些基因就算没突变,是不是也能预防重于治疗,先改得好一点?

总之,你可以有种种理由推进这条底线,但推到怎样才算过头?身高、眼睛、头髮,什幺都要改吗?难道真的要改成超级人种?另外,这些技术绝对很昂贵,只有少数人负担得起。

我认为罕见疾病或致命疾病应该治疗,千万不要走向超级人类或完美宝宝,造成不公平,但这是政府、国家必须立法规範的。

问:您博士班学的是基础微生物学,后来为什幺会转向人体基因编辑研究?

答:完全是误打误撞(哈哈)。原本我在博士班是研究细菌怎幺合成天然物,有次CRISPR发明人之一的道纳 (Jennifer A. Doudna)博士到我们学校演讲,内容是解蛋白质结构的生化技术。

我对这个主题很感兴趣,主动寄信问道纳博士能否到她实验室做研究。面试时,她提到发现CRISPR是细菌的免疫机制,刚好我是念微生物学,可以帮得上忙,于是顺利录取了。

没想到,我正式加入她的实验室时,碰巧遇上CRISPR和Cas9研究大突破,成为最热门的基因编辑技术。结果,面试的东西完全撇在一边,我也投入基因编辑的研究。那时每天都很忙碌、很像坐云霄飞车,但非常值得,毕竟这种见证历史的机会很难得。

问:您对人体基因编辑还有什幺建议吗?

答:请社会大众不要只是直觉基因编辑好美好、或多可怕,可以多多了解相关知识。有了正确的知识,才能判断它的底线应该划在哪里。

另外,CRISPR仍有很多瓶颈有待突破,让这项技术更精準、更安全,这需要很多科学家一起努力,彻底了解这把剪刀,把它改得更好。

最后,我觉得基础科学很重要,还有很多东西等待发现。试想,如果过去科学家不曾研究细菌免疫学,就无法发现 CRISPR了。唯有我们对基础生物学够了解,才能继续发现新东西。

延伸阅读《基因编辑大革命》:CRISPR修改人类胚胎基因体的隐忧硅谷「黑科技」:指导老师是细菌,开启基因编辑技术大门的「CRISPR」
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